بودكاست التاريخ

دوغلاس BD-1 و BD-2

دوغلاس BD-1 و BD-2

دوغلاس BD-1 و BD-2

كان دوغلاس بي دي تسمية البحرية الأمريكية لتسع طائرات إيه -20 هافوكس ، والتي تستخدم كقاطرات هدف عالية السرعة.

BD-1

تم منح التعيين BD-1 لطائرة A-20A واحدة معارة للبحرية الأمريكية لفترة قصيرة. بعد اختباره على أنه قاطرة ، طلبت البحرية المزيد من الطائرات.

BD-2

تم إعطاء ثمانية طائرات من طراز A-20B إلى البحرية ، حيث تم منحهم تسمية BD-2. تم تشغيلها بواسطة وحدات المرافق البحرية كقاطرات مستهدفة عالية السرعة ، لتوفير أهداف أكثر واقعية أثناء التدريب.


التقنيات الرقمية وأداء الشركات: دور الثقافة التنظيمية الرقمية

تلعب البيانات الضخمة في الوقت الحاضر دورًا رئيسيًا في القدرة التنافسية.

يمكن للتقنيات الرقمية أن تخلق توتراً بين القيم القديمة والقيم الجديدة.

الثقافة الرقمية شرط أساسي لنجاح التقنيات الرقمية.

يمكن لرقمنة الأعمال أن تعزز تطوير أنشطة القيمة.

تدعم رقمنة الأعمال وتطوير القيمة التكنولوجية تحسين نتائج الشركة.


دوغلاس SBD-6 Dauntless

هذه الوسائط في المجال العام (خالية من قيود حقوق النشر). يمكنك نسخ هذا العمل وتعديله وتوزيعه دون الاتصال بسميثسونيان. لمزيد من المعلومات ، تفضل بزيارة صفحة شروط الاستخدام الخاصة بمؤسسة سميثسونيان.

يوفر IIIF للباحثين بيانات وصفية غنية وخيارات لعرض الصور لمقارنة الأعمال عبر مجموعات التراث الثقافي. المزيد - https://iiif.si.edu

دوغلاس SBD-6 Dauntless

كانت Douglas SBD Dauntless واحدة من أعظم الطائرات حقًا في الحرب العالمية الثانية. لعبت دورًا رئيسيًا في جميع أنحاء المحيط الهادئ. في 4 يونيو 1942 ، خلال معركة ميدواي ، دمرت SBDs أربع ناقلات يابانية ، مما غير مسار الحرب بشكل كبير. اعتمد تصميم SBD & # 039s على Northrop BT-1 ، ولكن مع تغييرات المحرك والهيكل. تم تقديم أوامر الإنتاج في أبريل 1939 ، حيث ذهبت جميع وحدات SBD-1 إلى وحدات مشاة البحرية الأمريكية. أبرز في هذه الصورة الهيكل السفلي وجهاز الهبوط لـ Douglas SBD-6 Dauntless.

CCO - المشاع الإبداعي (CC0 1.0)

هذه الوسائط في المجال العام (خالية من قيود حقوق النشر). يمكنك نسخ هذا العمل وتعديله وتوزيعه دون الاتصال بسميثسونيان. لمزيد من المعلومات ، تفضل بزيارة صفحة شروط الاستخدام الخاصة بمؤسسة سميثسونيان.

يوفر IIIF للباحثين بيانات وصفية غنية وخيارات لعرض الصور لمقارنة الأعمال عبر مجموعات التراث الثقافي. المزيد - https://iiif.si.edu

دوغلاس SBD-6 Dauntless

كانت Douglas SBD Dauntless واحدة من أعظم الطائرات حقًا في الحرب العالمية الثانية. لعبت دورًا رئيسيًا في جميع أنحاء المحيط الهادئ. في 4 يونيو 1942 ، خلال معركة ميدواي ، دمرت SBDs أربع ناقلات يابانية ، مما غير مسار الحرب بشكل كبير. اعتمد تصميم SBD & # 039s على Northrop BT-1 ، ولكن مع تغييرات المحرك والهيكل. تم تقديم أوامر الإنتاج في أبريل 1939 ، حيث ذهبت جميع وحدات SBD-1 إلى وحدات مشاة البحرية الأمريكية. أبرز في هذه الصورة الهيكل السفلي وجهاز الهبوط لـ Douglas SBD-6 Dauntless.

CCO - المشاع الإبداعي (CC0 1.0)

هذه الوسائط في المجال العام (خالية من قيود حقوق النشر). يمكنك نسخ هذا العمل وتعديله وتوزيعه دون الاتصال بسميثسونيان. لمزيد من المعلومات ، تفضل بزيارة صفحة شروط الاستخدام الخاصة بمؤسسة سميثسونيان.

يوفر IIIF للباحثين بيانات وصفية غنية وخيارات لعرض الصور لمقارنة الأعمال عبر مجموعات التراث الثقافي. المزيد - https://iiif.si.edu

دوغلاس SBD-6 Dauntless

كانت Douglas SBD Dauntless واحدة من أعظم الطائرات حقًا في الحرب العالمية الثانية. لعبت دورًا رئيسيًا في جميع أنحاء المحيط الهادئ. في 4 يونيو 1942 ، خلال معركة ميدواي ، دمرت SBDs أربع ناقلات يابانية ، مما غير مسار الحرب بشكل كبير. اعتمد تصميم SBD & # 039s على Northrop BT-1 ، ولكن مع تغييرات المحرك والهيكل. تم تقديم أوامر الإنتاج في أبريل 1939 ، حيث ذهبت جميع وحدات SBD-1 إلى وحدات مشاة البحرية الأمريكية. أبرز في هذه الصورة الهيكل السفلي وجهاز الهبوط لـ Douglas SBD-6 Dauntless.

CCO - المشاع الإبداعي (CC0 1.0)

هذه الوسائط في المجال العام (خالية من قيود حقوق النشر). يمكنك نسخ هذا العمل وتعديله وتوزيعه دون الاتصال بسميثسونيان. لمزيد من المعلومات ، تفضل بزيارة صفحة شروط الاستخدام الخاصة بمؤسسة سميثسونيان.

يوفر IIIF للباحثين بيانات وصفية غنية وخيارات لعرض الصور لمقارنة الأعمال عبر مجموعات التراث الثقافي. المزيد - https://iiif.si.edu

دوغلاس SBD-6 Dauntless

كانت Douglas SBD Dauntless واحدة من أعظم الطائرات حقًا في الحرب العالمية الثانية. لعبت دورًا رئيسيًا في جميع أنحاء المحيط الهادئ. في 4 يونيو 1942 ، خلال معركة ميدواي ، دمرت SBDs أربع ناقلات يابانية ، مما غير مسار الحرب بشكل كبير. اعتمد تصميم SBD & # 039s على Northrop BT-1 ، ولكن مع تغييرات المحرك والهيكل. تم تقديم أوامر الإنتاج في أبريل 1939 ، حيث ذهبت جميع وحدات SBD-1 إلى وحدات مشاة البحرية الأمريكية. أبرز في هذه الصورة الهيكل السفلي وعجلات Douglas SBD-6 Dauntless.

CCO - المشاع الإبداعي (CC0 1.0)

هذه الوسائط في المجال العام (خالية من قيود حقوق النشر). يمكنك نسخ هذا العمل وتعديله وتوزيعه دون الاتصال بسميثسونيان. لمزيد من المعلومات ، تفضل بزيارة صفحة شروط الاستخدام الخاصة بمؤسسة سميثسونيان.

يوفر IIIF للباحثين بيانات وصفية غنية وخيارات لعرض الصور لمقارنة الأعمال عبر مجموعات التراث الثقافي. المزيد - https://iiif.si.edu

دوغلاس SBD-6 Dauntless

جهاز هبوط متراجع لـ Douglas SBD-6 Dauntless في معرض العمليات البحرية والجوية.

CCO - المشاع الإبداعي (CC0 1.0)

هذه الوسائط في المجال العام (خالية من قيود حقوق النشر). يمكنك نسخ هذا العمل وتعديله وتوزيعه دون الاتصال بسميثسونيان. لمزيد من المعلومات ، تفضل بزيارة صفحة شروط الاستخدام الخاصة بمؤسسة سميثسونيان.

يوفر IIIF للباحثين بيانات وصفية غنية وخيارات لعرض الصور لمقارنة الأعمال عبر مجموعات التراث الثقافي. المزيد - https://iiif.si.edu

دوغلاس SBD-6 Dauntless

كانت Douglas SBD Dauntless واحدة من أعظم الطائرات حقًا في الحرب العالمية الثانية. لعبت دورًا رئيسيًا في جميع أنحاء المحيط الهادئ. في 4 يونيو 1942 ، خلال معركة ميدواي ، دمرت SBDs أربع ناقلات يابانية ، مما غير مسار الحرب بشكل كبير. اعتمد تصميم SBD & # 039s على Northrop BT-1 ، ولكن مع تغييرات المحرك والهيكل. تم تقديم أوامر الإنتاج في أبريل 1939 ، حيث ذهبت جميع وحدات SBD-1 إلى وحدات مشاة البحرية الأمريكية. أبرز في هذه الصورة الهيكل السفلي وجهاز الهبوط لـ Douglas SBD-6 Dauntless.

CCO - المشاع الإبداعي (CC0 1.0)

هذه الوسائط في المجال العام (خالية من قيود حقوق النشر). يمكنك نسخ هذا العمل وتعديله وتوزيعه دون الاتصال بسميثسونيان. لمزيد من المعلومات ، تفضل بزيارة صفحة شروط الاستخدام الخاصة بمؤسسة سميثسونيان.

يوفر IIIF للباحثين بيانات وصفية غنية وخيارات لعرض الصور لمقارنة الأعمال عبر مجموعات التراث الثقافي. المزيد - https://iiif.si.edu

دوغلاس SBD-6 Dauntless

كانت Douglas SBD Dauntless واحدة من أعظم الطائرات حقًا في الحرب العالمية الثانية. لعبت دورًا رئيسيًا في جميع أنحاء المحيط الهادئ. في 4 يونيو 1942 ، خلال معركة ميدواي ، دمرت SBDs أربع ناقلات يابانية ، مما غير مسار الحرب بشكل كبير. اعتمد تصميم SBD & # 039s على Northrop BT-1 ، ولكن مع تغييرات المحرك والهيكل. تم تقديم أوامر الإنتاج في أبريل 1939 ، حيث ذهبت جميع وحدات SBD-1 إلى وحدات مشاة البحرية الأمريكية. أبرز في هذه الصورة الهيكل السفلي وجهاز الهبوط لـ Douglas SBD-6 Dauntless.

CCO - المشاع الإبداعي (CC0 1.0)

هذه الوسائط في المجال العام (خالية من قيود حقوق النشر). يمكنك نسخ هذا العمل وتعديله وتوزيعه دون الاتصال بسميثسونيان. لمزيد من المعلومات ، تفضل بزيارة صفحة شروط الاستخدام الخاصة بمؤسسة سميثسونيان.

يوفر IIIF للباحثين بيانات وصفية غنية وخيارات لعرض الصور لمقارنة الأعمال عبر مجموعات التراث الثقافي. المزيد - https://iiif.si.edu

دوغلاس SBD-6 Dauntless

كانت Douglas SBD Dauntless واحدة من أعظم الطائرات حقًا في الحرب العالمية الثانية. لعبت دورًا رئيسيًا في جميع أنحاء المحيط الهادئ. في 4 يونيو 1942 ، خلال معركة ميدواي ، دمرت SBDs أربع ناقلات يابانية ، مما غير مسار الحرب بشكل كبير. اعتمد تصميم SBD & # 039s على Northrop BT-1 ، ولكن مع تغييرات المحرك والهيكل. تم تقديم أوامر الإنتاج في أبريل 1939 ، حيث ذهبت جميع وحدات SBD-1 إلى وحدات مشاة البحرية الأمريكية.

CCO - المشاع الإبداعي (CC0 1.0)

هذه الوسائط في المجال العام (خالية من قيود حقوق النشر). يمكنك نسخ هذا العمل وتعديله وتوزيعه دون الاتصال بسميثسونيان. لمزيد من المعلومات ، تفضل بزيارة صفحة شروط الاستخدام الخاصة بمؤسسة سميثسونيان.

يوفر IIIF للباحثين بيانات وصفية غنية وخيارات لعرض الصور لمقارنة الأعمال عبر مجموعات التراث الثقافي. المزيد - https://iiif.si.edu

دوغلاس SBD-6 Dauntless

كانت Douglas SBD Dauntless واحدة من أعظم الطائرات حقًا في الحرب العالمية الثانية. لعبت دورًا رئيسيًا في جميع أنحاء المحيط الهادئ. في 4 يونيو 1942 ، خلال معركة ميدواي ، دمرت SBDs أربع ناقلات يابانية ، مما غير مسار الحرب بشكل كبير. اعتمد تصميم SBD & # 039s على Northrop BT-1 ، ولكن مع تغييرات المحرك والهيكل. تم تقديم أوامر الإنتاج في أبريل 1939 ، حيث ذهبت جميع وحدات SBD-1 إلى وحدات مشاة البحرية الأمريكية. يظهر في هذه الصورة هوائي على Douglas SBD-6 Dauntless.

CCO - المشاع الإبداعي (CC0 1.0)

هذه الوسائط في المجال العام (خالية من قيود حقوق النشر). يمكنك نسخ هذا العمل وتعديله وتوزيعه دون الاتصال بسميثسونيان. لمزيد من المعلومات ، تفضل بزيارة صفحة شروط الاستخدام الخاصة بمؤسسة سميثسونيان.

يوفر IIIF للباحثين بيانات وصفية غنية وخيارات لعرض الصور لمقارنة الأعمال عبر مجموعات التراث الثقافي. المزيد - https://iiif.si.edu

دوغلاس SBD-6 Dauntless

كانت Douglas SBD Dauntless واحدة من أعظم الطائرات حقًا في الحرب العالمية الثانية. لعبت دورًا رئيسيًا في جميع أنحاء المحيط الهادئ. في 4 يونيو 1942 ، خلال معركة ميدواي ، دمرت SBDs أربع ناقلات يابانية ، مما غير مسار الحرب بشكل كبير. اعتمد تصميم SBD & # 039s على Northrop BT-1 ، ولكن مع تغييرات المحرك والهيكل. تم تقديم أوامر الإنتاج في أبريل 1939 ، حيث ذهبت جميع وحدات SBD-1 إلى وحدات مشاة البحرية الأمريكية. أبرز في هذه الصورة الإطار وخطاف الذيل لـ Douglas SBD-6 Dauntless.

CCO - المشاع الإبداعي (CC0 1.0)

هذه الوسائط في المجال العام (خالية من قيود حقوق النشر). يمكنك نسخ هذا العمل وتعديله وتوزيعه دون الاتصال بسميثسونيان. لمزيد من المعلومات ، تفضل بزيارة صفحة شروط الاستخدام الخاصة بمؤسسة سميثسونيان.

يوفر IIIF للباحثين بيانات وصفية غنية وخيارات لعرض الصور لمقارنة الأعمال عبر مجموعات التراث الثقافي. المزيد - https://iiif.si.edu

دوغلاس SBD-6 Dauntless

كانت Douglas SBD Dauntless واحدة من أعظم الطائرات حقًا في الحرب العالمية الثانية. لعبت دورًا رئيسيًا في جميع أنحاء المحيط الهادئ. في 4 يونيو 1942 ، خلال معركة ميدواي ، دمرت SBDs أربع ناقلات يابانية ، مما غير مسار الحرب بشكل كبير. اعتمد تصميم SBD & # 039s على Northrop BT-1 ، ولكن مع تغييرات في المحرك والهيكل. تم تقديم أوامر الإنتاج في أبريل 1939 ، حيث ذهبت جميع وحدات SBD-1 إلى وحدات مشاة البحرية الأمريكية. أبرز في هذه الصورة المسدس الخلفي لـ Douglas SBD-6 Dauntless.

كانت Douglas SBD Dauntless واحدة من أعظم الطائرات حقًا في الحرب العالمية الثانية. لعبت دورًا رئيسيًا في جميع أنحاء المحيط الهادئ. في 4 يونيو 1942 ، خلال معركة ميدواي ، دمرت SBDs أربع ناقلات يابانية ، مما غير مسار الحرب بشكل كبير.

اعتمد تصميم SBD & # 039s على Northrop BT-1 ، ولكن مع تغييرات في المحرك والهيكل. تم تقديم أوامر الإنتاج في أبريل 1939 ، حيث ذهبت جميع وحدات SBD-1 إلى وحدات مشاة البحرية الأمريكية. تم إرسال النماذج اللاحقة إلى أسراب البحرية ، حيث يحمل كل نموذج لاحق تحسينات مثل زيادة سعة الوقود ، ومناظر البنادق المضيئة ، ولوحات الدروع للطاقم. استخدمت إنجلترا ونيوزيلندا وفرنسا أيضًا وحدات SBD. كان SBD-6 آخر نموذج إنتاج ، حيث تم بناء 450.

يحمل SBD-6 علامات VS-51 (سرب استطلاع البحرية) ، الذي عمل في المحيط الهادئ خلال الحرب العالمية الثانية.

لعب Douglas SBD Dauntless أحد أهم الأدوار خلال الحرب العالمية الثانية. على الرغم من اعتبارها قديمة ومن المقرر استبدالها قبل بدء الحرب ، فإن SBD سترتقي إلى الاسم المستعار الذي أعطته لها أطقمها - Slow But Deadly (مسرحية على التعيين الرسمي لها). خدم Dauntlesses طوال الحرب ، وأغرق أكثر من 300000 طن من سفن العدو ، بما في ذلك ما لا يقل عن 18 سفينة حربية ، تتراوح من الغواصات إلى البوارج. خلال عام 1942 ، كانت SBDs هي السلاح الأساسي في المجهود الحربي الأمريكي في المحيط الهادئ ، حيث أغرقت بمفردها ست حاملات للعدو.

تعود الخبرة البحرية في قصف الغطس إلى السنوات الأولى للطيران البحري. جرب طيارو مشاة البحرية الأمريكية هذه التقنية منذ عام 1919 على الرغم من أنها لم تكن معروفة بهذا الاسم في ذلك الوقت. مع بدء تشغيل أول حاملة طائرات ، يو إس إس لانغلي ، أدركت البحرية أنه سيكون هناك قيود على حجم الطائرات المستخدمة في البحر. لا يمكن للطائرات الحاملة أن تأمل في حمل نفس حمولة القنابل مثل الطائرات الموجودة على الشاطئ ، لذلك كانوا بحاجة إلى أن يكونوا قادرين على إيصال كل قنبلة بأكبر قدر ممكن من الدقة. كان القصف بالقنابل هو الحل. اكتسبت هذه التقنية مكانة رسمية في عام 1926 عندما أدرجتها البحرية في تدريبات الأسطول. الحوادث التي اصطدمت فيها القنبلة بالمروحة أو العجلات عند إطلاقها كادت أن تنتهي من استخدامها. تم العثور على حل في شوكة القنبلة ، والتي أرجحت القنبلة بعيدًا عن قوس المروحة. تمت الموافقة في عام 1931.

في عام 1934 ، أجرى مكتب الملاحة الجوية مسابقة تصميم لجيل جديد من الطائرات الحاملة. أرادت البحرية استبدال أنواعها الرئيسية الأربعة - المقاتلة ، وقاذفة القنابل ، وقاذفة الطوربيد ، وقاذفة الغطس - بطائرات أحادية السطح حديثة مصنوعة من المعدن بالكامل. تم اختيار تصميمات Vought و Brewster و Northrop لمزيد من التطوير في فئة قاذفات الغوص. كان Brewster يفتقر إلى المرافق اللازمة لتلبية احتياجات Navy & # 039s ولم يكن لتصميم Vought الأداء اللازم ، على الرغم من أنه سيتم طلب 50 في وقت لاحق باسم SB2U Vindicator.

حمل إدخال شركة نورثروب تشابهًا عائليًا مع سلسلة طائرات شركة ألفا & # 039 s للطائرة البريدية. قام كبير المهندسين Ed Heinemann & # 039s بتصميم أحادي السطح منخفض الجناح بدمج العديد من تقنيات البناء الثورية المستخدمة في الطائرات السابقة. على عكس إدخال Vought ، فإن XBT-1 (كما تم تعيين طائرة Northrop) ، في محاولة لتوفير الوزن ، لم تتضمن أجنحة قابلة للطي. اللوحات الغاطسة المنقسمة على الحافة الخلفية للجناح ، والتي كانت مثقبة ، تزيل البوفيه في الذيل وتسمح بزاوية غوص أكثر حدة. وافقت البحرية على التصميم وطلبت 54 نموذجًا للإنتاج تم تعيينها على أنها BT-1s.

ومع ذلك ، كان لدى BT-1 مشاكل في الاستقرار وكان محرك Pratt & amp Whitney بقوة 825 حصانًا ضعيفًا. النموذج الأولي الثاني ، XBT-2 ، أدرج محرك Wright R-1820-32 بقوة 1000 حصان ، مما عزز السرعة القصوى لـ BT-1 & # 039s التي تبلغ 212 ميلاً في الساعة بمقدار 35 ميلاً في الساعة. أدت إضافة الدفة المعدلة إلى تصحيح الاستقرار الجانبي الضعيف. تم أيضًا تضمين جهاز هبوط قابل للسحب بالكامل في النموذج الأولي الجديد. تميز التصميم الجديد بتحسين الاستقرار والتحكم في السرعة المنخفضة.

أثناء تطوير XBT-2 ، تولى دوغلاس عقد شركة نورثروب. انتقل العديد من موظفي شركة Northrop ، بما في ذلك المهندس Ed Heinemann ، إلى المشروع ، وفي عام 1938 ، باعت شركة Northrop مصنع El Segundo في كاليفورنيا لدوغلاس. مع التبديل في الشركات المصنعة ، أصبح XBT-2 هو XSBD-1 (من أجل Experimental Scout-Bomber Douglas -1). بعد بعض التعديلات الطفيفة ، أمرت البحرية بـ 144 SBDs في أبريل 1939. كما هو الحال مع طائرات دوغلاس الأخرى التي بدأت أسماؤها بالحرف & quotD & quot ، أطلق على SBD اسم Dauntless.

على الرغم من أن البحرية قد قدمت طلبًا ، إلا أنها لم تعتبر SBD-1 جاهزة تمامًا للقتال. كانت المشكلة الرئيسية هي نقص سعة الوقود ، مما حد من نطاق Dauntless. مع مقدار الوقت المستغرق في التشكيل والهبوط على الناقل ، تم اعتبار سعة الوقود أمرًا بالغ الأهمية. وافق دوغلاس على معالجة المشكلة ، بدءًا من نموذج الإنتاج الثامن والخمسين. وافقت البحرية على قبول أول 57 SBD-1s دون تعديل وقررت أن مشاة البحرية ، الذين يعملون في الغالب من القواعد البرية ، يمكنهم استخدام هذه الطائرات. لذلك ، تلقى مشاة البحرية أول Dauntlesses في يونيو من عام 1940.

تم تسليم الـ 87 طائرة المتبقية من العقد الأصلي كـ SBD-2s. على الرغم من أن تعديلات هذا الإصدار لم تحل جميع المشكلات ، إلا أنها حسنت من نقص النطاق. في هذا النموذج ، تم استبدال صهاريج الوقود المساعدين الصغيرين سعة 15 جالونًا والموجودين في قسم مركز الجناح في SBD-1 بخزانين سعة 65 جالونًا في الأجنحة الخارجية. تمت زيادة سعة الوقود من 210 إلى 310 جالونًا وزاد المدى إلى 1200 ميل. كان SBD-2 أيضًا طيارًا آليًا للرحلات الطويلة فوق الماء التي أصبحت ممكنة الآن. ومع ذلك ، فإن الوزن المتزايد يضر بالأداء ، وغالبًا ما تتم إزالة أحد البنادق المثبتة على جسم الطائرة من عيار 0.5 للتعويض. بدأت عمليات تسليم SBD-2 إلى VS-2 و VB-2 على متن USS Lexington في نوفمبر 1940 ، مع USS Enterprises & # 039s VS-6 و VB-6 بعد ذلك بوقت قصير.

سيشهد النموذجان الأوليان من Dauntless أول قتال في المحيط الهادئ في 7 ديسمبر 1941 ، أثناء الهجوم على بيرل هاربور. تم القبض على Marine Air Group (MAG) 11 - المجهزة بـ SBD-1 - على الأرض وتضررت جميع الطائرات أو دمرت من قبل اليابانيين. في الوقت نفسه ، وصلت 18 طائرة من طراز SBD-2 التابعة للبحرية ، تم إطلاقها من إنتربرايز ، والتي كانت عائدة إلى هاواي من جزيرة ويك ، تمامًا كما كان اليابانيون يهاجمون. تم إسقاط سبعة Dauntlesses أو تحطمت. وأعلن Dauntlesses إسقاط طائرتين يابانيتين. بعد ثلاثة أيام ، اكتسبت SBD ميزة تدمير أول سفينة حربية يابانية في الحرب العالمية الثانية عندما أغرق الملازم ديكنسون من VS-6 الغواصة الإمبراطورية اليابانية I-70 قبالة هاواي.

مع بداية عام 1942 ، كان من الواضح أن أي رد انتقامي على بيرل هاربور يجب أن يأتي من القوات الحاملة ، التي كانت في البحر أثناء الهجوم وبالتالي تجنبت التدمير. اتخذ الإجراء الأول شكل غارات الكر والفر من قبل شركات النقل إنتربرايز ، ليكسينغتون ، ويوركتاون ، ضد مواقع يابانية نائية في ربيع عام 1942. في حين أن هذه الغارات تسببت في أضرار طفيفة ، إلا أنهم لاحظوا أن البحرية الأمريكية لا تزال تقاتل . شارك Dauntlesses بشدة وهاجموا العديد من السفن والمنشآت الساحلية في هذه الغارات. من أشهر الضربات في هذه الفترة غارة دوليتل على طوكيو. أبلغت إدارة أمن الحدود عن وجود زورق اعتصام ياباني أمام فرقة العمل. أفاد طاقم Dauntless أيضًا أن القارب ربما شاهدهم ، مما عجل بالإطلاق المبكر لقاذفات Doolittle & # 039s B-25.

بدأت عمليات تسليم SBD-3 الجديدة في مارس 1941 ، وتم تصعيدها بعد الهجوم على بيرل هاربور ، بحيث كان هذا هو النوع الرئيسي الذي سيتم استخدامه خلال المعارك الرئيسية لعام 1942. وقد أدى SBD-3 إلى إمداد Dauntless بكامل طاقته معايير القتال. تم تقديم دبابات الجناح ذاتية الختم ، ودرع الطاقم ، والزجاج الأمامي المدرع. دفعت الخبرة المكتسبة في معركة بحر المرجان إلى إدخال مدفع رشاش مزدوج عيار 30 في قمرة القيادة الخلفية ، وبالتالي زيادة القوة النارية. لقد تم تصنيعها بشكل قياسي في منتصف الإنتاج وتم تحديث الأمثلة السابقة لـ SBD-3 بالبنادق في الميدان. تم تعويض الوزن الإضافي لهذه التحسينات إلى حد ما عن طريق استخدام alclad لاستبدال الجلد الجاف للنماذج السابقة ، وإزالة معدات التعويم التي كانت قياسية في SBD-2. انخفضت السرعة القصوى بهامش صغير إلى 250 ميلاً في الساعة ، مما جعل هذا الطراز هو لقب "اللسان في الخد" & quot؛ The Speedy Three & quot. ومع ذلك ، فقد تحسن سقف الخدمة من 26000 إلى 27100 قدم.

في مايو 1942 ، واجهت الولايات المتحدة أول عملية كبرى لها ضد الأسطول الياباني في معركة بحر المرجان. نتجت المعركة عندما أرسل الأدميرال نيميتز يوركتاون و ليكسينغتون لمنع الزحف الياباني نحو أستراليا. في هذا ، أول مبارزة حاملة في العالم ، حيث لم تكن السفن المتعارضة على مرأى من بعضها البعض ، كانت Dauntlesses مسؤولة عن إغراق حاملة الطائرات اليابانية الصغيرة Shoho. على الرغم من حقيقة أن اليابانيين أغرقوا حاملة الأسطول الأمريكية الأكبر ليكسينجتون ، إلا أن المعركة كانت انتصارًا استراتيجيًا للأمريكيين لأنها أوقفت الحركة اليابانية إلى الجنوب. في أقل من شهر & # 039 ثانية ، ستحسن Dauntlesses أداءها في Coral Sea.

مع فشل الحملة الجنوبية ، قرر اليابانيون ضرب القاعدة الأمريكية في جزيرة ميدواي. كانت الخطة هي الحصول على قاعدة من حيث يمكنهم تهديد جزر هاواي وبالتالي سحب شركات الطيران الأمريكية المتبقية لتدميرها في اشتباك أسطول كبير. كانت للبحرية الأمريكية ميزة في أنها كسرت الشفرة اليابانية وعرفت أن الهجوم قادم. أيضًا ، لم يدرك اليابانيون أن يوركتاون ، التي تضررت (ويعتقد أنها غرقت) في بحر المرجان ، قد تم إصلاحها على عجل وتمكنت من الانضمام إلى إنتربرايز وهورنيت في ميدواي. حملت الناقلات الأمريكية الثلاث 112 Dauntlesses. كان معظمها هو أحدث طراز ، ولكن كان هناك عدد قليل من SBD-1s و -2s أيضًا. بينما كان لدى اليابانيين أسطول أكبر بكثير ، كان الجانبان أكثر توازناً في المنطقة الحاسمة من القوة الجوية. كان لدى اليابانيين أربع حاملات طائرات ، وكان لدى الولايات المتحدة ثلاث حاملات وطائرة أرضية في ميدواي ، والتي تضمنت 19 SBD-2s.

بحلول 3 يونيو ، كانت الناقلات الأمريكية جاهزة ورصدت عمليات نقل قوات العدو. في اليوم التالي افتتح اليابانيون المعركة بضربة على ميدواي. في هذه الأثناء ، رصدت شركة PBY Catalina الأسطول الياباني وبدأت شركات الطيران الأمريكية في إطلاق طائراتها. نظرًا لتفاوت أوقات الإطلاق والسرعات للطائرات المختلفة ، كانت طائرات الطوربيد TBD أول من هاجم حاملات الطائرات اليابانية. كانت المدمرات البطيئة أهدافًا سهلة للمقاتلين اليابانيين وسرعان ما تم هزيمتهم دون أي ضرر لحاملات الطائرات. بسبب الطبيعة غير المنسقة للهجوم ، واجهت أسراب SBD مشكلة في العثور على حاملات الطائرات. لم يعثر Hornet SBD & # 039s على شركات النقل مطلقًا. ومع ذلك ، فإن الملازم القائد ويد مكلوسكي ، قائد مجموعة Enterprise & # 039s Air Group ، قدم تخمينًا ملاحيًا جعله VS-6 و VB-6 فوق الناقلات اليابانية. كانت TBDs المهاجمة قد سحبت شاشة المقاتلة اليابانية ووجدت Dauntlesses الأهداف مفتوحة على مصراعيها. تردد اليابانيون حول ما إذا كان سيتم شن المزيد من الضربات على الجزيرة أو مهاجمة الناقلات الأمريكية المكتشفة مؤخرًا ، وترك القنابل والطوربيدات ، إلى جانب وقود الطائرات ، متناثرة على حاملات الطائرات و # 039 طوابق. في نفس الوقت الذي هاجمت فيه مجموعة McClusky & # 039s ، وصلت VB-3 من يوركتاون. أمطر الهجوم المشترك 39 قنبلة على ثلاث ناقلات يابانية في ثلاث إلى أربع دقائق ، وألحقت 11 إصابة مباشرة أضرارًا قاتلة بأكاغي وكاجا وسوريو. تم تحديد موقع الناقل الرابع ، Hiryu ، في وقت لاحق وأغرقه Dauntlesses أيضًا. فقدت اليابان أربع ناقلات والعديد من طياريها ذوي الخبرة لخسارة 35 Dauntlesses من البحرية الستة وأسراب واحدة من مشاة البحرية SBD. أوقف SBD اليابانيين وسمح للولايات المتحدة بالقتال على قدم المساواة في المحيط الهادئ.

ستلعب Dauntless أيضًا دورًا مهمًا في أول هجوم أمريكي كبير ، القتال من أجل Guadalcanal. هاجمت SBDs البحرية القائمة على الجزيرة السفن اليابانية ، والتي كانت تُعرف باسم & quotTokyo Express & quot ، والتي كانت تحاول تعزيز الجزيرة. شاركت SBDs المستندة إلى السفن أيضًا في حملة Solomon & # 039s الشرقية ، والتي كانت Guadalcanal جزءًا منها ، وأغرقت ناقلة يابانية أخرى.

في حين أن SBD غالبًا ما يرتبط بمسرح عمليات المحيط الهادئ ، إلا أنه خدم بقدرة محدودة في المحيط الأطلسي. في نوفمبر 1942 ، طار Dauntlesses من حاملة الطائرات Ranger وناقلات المرافقة Sangamon و Santee لدعم عملية TORCH ، غزو شمال إفريقيا. على عكس العمليات البحرية في المحيط الهادئ ، كانت هجمات SBD في الغالب ضد أهداف أرضية لدعم عمليات إنزال الحلفاء. ومع ذلك ، فقد تم استدعاؤهم لمهاجمة سبع طرادات فرنسية فيشي انطلقت لمهاجمة قوات الحلفاء. في 10 نوفمبر ، أغرقت تسع وحدات SBD من الحارس السفينة الحربية الراسية جان بارت التي كانت تطلق النار على أسطول الغزو. مع غرق البارجة اليابانية Hiei في المحيط الهادئ قبل ثلاثة أيام ، كانت هذه ثاني سفينة حربية للعدو تغرقها Dauntlesses في غضون أسبوع واحد.

كما أجرت SBDs من Santee دوريات مضادة للغواصات في المحيط الأطلسي خلال عام 1943 ، لكن TBM Avenger كانت مناسبة بشكل أفضل وتم استخدامها في كثير من الأحيان لهذا النوع من العمل. عملت البحرية Dauntlesses في دور الدوريات والاستطلاع من جزر فيرجن حتى منتصف عام 1944. كانت آخر مهمة هجومية لـ Dauntless في المحيط الأطلسي هجومًا على سفن العدو في النرويج تسمى عملية LEADER. هاجمت SBDs من الناقل Ranger العديد من السفن في ميناء Bodo و roadstead. لقد أغرقوا سفينتين ، وشاركوا في تدمير سفينتين أخريين ، وألحقوا أضرارًا بسفينتين أخريين.

واصل دوغلاس تعديل Dauntless طوال الحرب في محاولة لتحسين الأداء. تم تقديم SBD-4 في أواخر عام 1942. وكان يحتوي على نظام كهربائي محسّن بجهد 24 فولت يسمح بتركيب رادار. كما تضمنت مروحة هاملتون القياسية المائية. ولكن ، بسرعة قصوى تبلغ 245 ميلاً في الساعة ، كان هذا أيضًا الإصدار الأبطأ. في أوائل عام 1943 ، بدأ SBD-5 ، بمحرك أكبر ، في دخول خدمة الأسراب. كانت الإضافتان اللتان زادت دقة القصف هما استبدال المنظر التلسكوبي للنماذج المبكرة بمشهد عاكس وزجاج أمامي ساخن ، والذي تغلب على الضباب الذي كان شائعًا في سباق الغوص. كما شوهد الرادار بشكل أكثر شيوعًا في هذا النموذج. ومع ذلك ، فإن الوزن الإضافي للمعدات الإضافية ألغى إلى حد كبير زيادة القدرة الحصانية.

كان SBD-5 هو البديل الأكثر إنتاجًا من Dauntless وخدم طوال معارك عام 1943. تميز الإصدار الأخير من Dauntless ، SBD-6 بمحرك أكبر ، رفع السرعة القصوى إلى 262 ميل في الساعة ، وسقف الخدمة إلى 28600 قدم ومع ذلك ، من جميع النواحي الأخرى ، كان يختلف قليلاً عن النموذج السابق. بحلول الوقت الذي دخلت فيه الإنتاج ، كان Helldiver يحل محل Dauntless في الأسطول وظل SBD-6 ، في الغالب ، في الولايات المتحدة.

بحلول يونيو 1943 ، كان لدى البحرية الأمريكية أربع ناقلات جديدة وكبيرة من فئة إسكس. كان من المفترض أن يكون Helldiver هو قاذف القنابل المخصص للناقلات الجديدة ، لكن في صيف عام 1943 لم يكن جاهزًا للقتال. لذلك تماسك الشجعان. لكن دورها في شركات النقل الجديدة تغير. يمكن أن تحمل السير الذاتية الجديدة 100 طائرة ، مقارنة بـ 80 على الناقلات القديمة ، وتم القضاء على أسراب الاستطلاع. تم تعويض الفارق في الطائرات من خلال زيادة أعداد المقاتلين. تم تولي المهام الكشفية الآن من قبل Hellcats و Avengers ، وكلاهما يتمتع بقدرات بعيدة المدى. منذ ذلك الحين ، ستعمل Dauntlesses بشكل حصري تقريبًا كطائرة هجومية. استمرت SBDs في الطيران طوال عام 1943 ولم يدخل SB2C Helldiver الخدمة أخيرًا إلا في أواخر العام. لم ير العديد من الطيارين في البحرية أن Helldiver يمثل تحسنًا كبيرًا على Dauntless. فضل الطيارون أدوات التحكم الأكثر استجابة SBD & # 039s مما جعلها طائرة سهلة للطيران عند تحميلها بشكل خفيف. كما تطلبت طائرة دوغلاس ساعات صيانة أقل من تلك التي تتطلبها طائرة كيرتس.

على الرغم من تقديم Helldiver ، استمر Dauntlesses في الخدمة البحرية حتى يوليو 1944 عندما شاركوا في مهمتهم الأخيرة خلال هجوم على غوام. استمر المارينز في استخدامها في حملة الفلبين. بحلول نهاية الحرب العالمية الثانية ، تم ترحيل معظم Dauntlesses إلى أدوار التدريب والمرافق. ومع ذلك ، كان عدد قليل من SBDs البحرية لا يزالون يعملون في تحييد الحاميات المتجاوزة في جزر سليمان حتى نهاية الحرب.

لم يتم استخدام Dauntless فقط من قبل البحرية الأمريكية ، ولكن أيضًا من قبل الجيش. أقنع نجاح قاذفات الغطس الألمانية خلال السنوات الأولى من الحرب في أوروبا بعض قادة الجيش بالحاجة إلى نسخة أمريكية. ومع ذلك ، فإن الخبرة المحدودة مع هذا النوع من الطائرات ولم يكن هناك وقت لتطوير تصميم جديد ، فرضت أن تقوم القوات الجوية للجيش الأمريكي (USAAF) بتقديم أوامر لـ Navy & # 039s SBD. في الخدمة العسكرية كانت تعرف باسم A-24 Banshee. كانت الاختلافات الرئيسية مع Dauntless هي عدم وجود خطاف خلفي ، وعجلة خلفية تعمل بالهواء المضغوط أكبر. تم تسليم Banshee كـ A-24 و A-24A و A-24B ، والتي كانت مكافئة لـ SBD-3 و -4 و -5. لم يتم دعم فكرة القصف بالقنابل على نطاق واسع في USAAF ، ولم يتم استخدام Banshee على نطاق واسع.

بالإضافة إلى الولايات المتحدة ، قامت نيوزيلندا (في جزر سليمان) والفرنسيين الأحرار (في أوروبا) أيضًا بإطلاق أجهزة SBD. في وقت متأخر من عام 1949 ، كان الفرنسيون يستخدمون SBDs لتنفيذ هجمات على الإرهابيين الشيوعيين في الهند الصينية. طارت المكسيك طائرات Banshees ، التي كانت قد تلقتها لمهام الدوريات في خليج المكسيك خلال الحرب العالمية الثانية ، كطائرات دورية على الحدود حتى عام 1959.


نتائج

C. البيض Bdf1 BDs تربط ذيول هيستون متعددة الأسيتيل

يظهر في الشكل 1 أ شجرة النشوء والتطور لبروتينات BET البشرية والفطرية. BDs من C. البيض Bdf1 (كاليفورنياBdf1) 31-46٪ هوية التسلسل مع BET BDs البشرية و 58-66٪ هوية مع أولئك من الشوريBdf1 وبالتالي من المرجح أن تربط ذيول H3 و H4 متعددة الأسيتيل (الشكل 1 ب). للتحقق من هذه الفرضية ، قمنا بتنقية المؤتلف كاليفورنياBdf1 BD1 و BD2 وتقييم الارتباط بمصفوفة ميكروية لببتيدات ذيل هيستون البشرية التي تحمل تعديلات متنوعة بعد الترجمة. بينما تختلف سلاسل الذيل H2A و H2B اختلافًا كبيرًا بين الإنسان و C. البيض، تم حفظ هاتين H3 و H4 تمامًا تقريبًا ، مما يبرر استخدام المصفوفة (الشكل 1 ج). كما هو متوقع، كاليفورنياأظهر Bdf1 BDs ارتباطًا ضعيفًا بالببتيدات أحادية الأسيتيل وربطًا أقوى بالببتيدات التي تحمل علامتي أستلة أو أكثر (الشكل 1 د ، هـ والبيانات التكميلية 1). من بين اثنين من BD ، أظهر BD1 ارتباطًا مختلطًا أكثر ، مع التعرف على 14 نمطًا متميزًا من أنماط أسيتيل H3 و H4 ، مقابل 7 فقط لـ BD2. لقد استبدلنا بقايا التيروزين المحفوظة في الجيب الملزم لكل BD بواسطة فينيل ألانين ، وهي طفرة معروفة بأنها تضر بربط الترابط في الشوريBdf1 (المراجع 22 ، 23) (الشكل التكميلي 1 أ ، ب). ألغت هاتان الطفرتان "YF" (Y248F و Y425F) الارتباط بجميع الببتيدات الأسيتيل ، مما يؤكد خصوصية التفاعل (الشكل 1 د ، هـ). لكل من BD1 و BD2 ، لوحظ أقوى ارتباط مع رباعي أسيتيل ببتيد H4 على ليسين 5 و 8 و 12 و 16 (يشار إليه فيما بعد بـ H4ac4). أكد اختبار المنسدلة التعرف على الببتيد H4ac4 بواسطة كل من BDs ، والذي تم إلغاؤه بواسطة طفرة YF (الشكل 1f). ومن المثير للاهتمام، كاليفورنياBdf1 BD1 و BD2 ببتيدات H4 رباعي الأسيتيل مع قوة مماثلة (الشكل 1 هـ) ، على عكس الثدييات Brd2 و Brd4 و Brdt ، التي تربط رباعي الأسيتيل H4 بإحكام أكبر من خلال BD1 من خلال BD2 (المراجع 13 ، 14) ، تسليط الضوء بعض التكرار في نشاط ربط الترابط للاثنين كاليفورنياBdf1 دينار بحريني.

(أ) نسالة وتنظيم المجال للفطريات Bdf1 وبروتينات BET البشرية. تم إنشاء شجرة الانضمام المجاورة بناءً على محاذاة تسلسل بروتين BET باستخدام برامج ClustalX و NJPlot. (ب) هوية التسلسل بين BET BDs البشرية والفطرية. (ج) بشر (هس) و C. البيض (كاليفورنيا) متواليات ذيل هيستون. (د) ربط WT والمتحول (YF) كاليفورنياBdf1 BDs إلى ميكروأري هيستون الببتيد. تتألف المجموعة من ببتيدات تحكم (مخطط رمادي) أو ببتيدات N-terminal من هيستونات H3 و H4 و H2A و H2B (خطوط خارجية زرقاء وسماوية وبرتقالية داكنة وبرتقالية فاتحة ، على التوالي). تظهر إشارات التحكم في الخلفية والربط الإيجابي (محاصر باللون الأخضر الفاتح والداكن) أو لببتيدات H4ac0 و H4ac4 (المعبأة باللون الأرجواني والأرجواني) مكبرة أسفل المصفوفة. يتم تلخيص بيانات ميكروأري في البيانات التكميلية 1. (ه) شدة الربط لببتيدات H3 و H4. تظهر الببتيدات على شكل مستطيلات زرقاء (H3) وسماوية (H4) ، مع علامات أستلة يشار إليها بالصناديق السوداء. (F) المقايسة المنسدلة. تم تحضين ببتيدات H4ac0 و H4ac4 المعطلة مع علامة GST كاليفورنياBdf1 BDs أو مع طفرات YF المقابلة. بعد الغسيل ، تمت إزالة البروتينات المرتبطة وتصورها بواسطة النشاف الغربي بجسم مضاد لـ GST. تظهر البقع الكاملة في الشكل التكميلي 13 أ.

تعد وظيفة Bdf1 BD ضرورية في ملفات C. البيض

سألنا بعد ذلك ما إذا كانت وظيفة Bdf1 BD مهمة لاستمرارية C. البيض. على الرغم من أنه متغاير الزيجوت BDF1 لم تظهر طفرة الحذف المتولدة في سلالة SN152 (المشتقة من SC5314) أي نمط ظاهري مهم ، ولم نتمكن من الحصول على متماثل الزيجوت bdf1Δ / Δ متحولة ، مما يوحي بذلك BDF1 ضروري. لتأكيد الضرورة وضعنا الأليل المتبقي من BDF1 الجين في سلالة متغايرة الزيجوت تحت سيطرة مروج شرطي وتقييم البقاء في ظل ظروف قمعية. استخدمنا إما محفز ميثيونين قابل للقمع أو كاسيت قابل للتنظيم من التتراسيكلين (Tet) مصمم حديثًا ومتوافق مع الدراسات على الحيوانات. التعبير الجيني المعتمد على Tet في C. البيض عادةً ما يتم تحقيقه من خلال دمج بروتين معامل خيمري ومحفز مستجيب لـ Tet بشكل مستقل في الجينوم 33،34. هنا قمنا ببناء شريط يسمح بدمج جميع المكونات المطلوبة في خطوة واحدة. تحتوي الكاسيت على المُعامل (TetR-VP16) ، علامة انتقائية (ARG4) وسبعة عناصر Tet-worker الترادفية ، والتي قمنا بإدخالها في اتجاه المنبع من BDF1 فتح إطار القراءة (ORF) لتوليد الضغط Δbdf1 / pTetO-BDF1 (الشكل 2 أ). تم تطوير التجلط المناعي باستخدام جسم مضاد متعدد النسيلة في هذه الدراسة للسماح بالتحديد كاليفورنياأكد اكتشاف Bdf1 (الشكل التكميلي 1 ج ، د) أنه تم التعبير عن Bdf1 من ملف pTetO محفز في غياب الدوكسيسيكلين (دوكس) ، وإن كان بمستوى أضعف من المستوى الداخلي. BDF1 المروج ، وتم قمعه بشكل فعال في وجود Dox (الشكل 2 ب). اللافت للنظر ، نمو السلالة Δbdf1 / pTetO-BDF1 تعكس مستويات التعبير هذه: مقارنة بالنوع البري (WT) ، انخفض النمو في غياب Dox وتم إلغاؤه في وجوده (الشكل 2 ج). تم إنقاذ النمط الظاهري بإعادة إدخال نسخة وظيفية من BDF1 (أضنى BDF1-R / pTetO-BDF1) ، مؤكدا ذلك BDF1 ضروري في C. البيض.

(أ) Tet-OFF construct used in this study. Dox inhibits the binding of TetR-VP16 to the TetO, preventing BDF1 transcription. (ب) Bdf1 protein expression in different strains. The full blots are shown in Supplementary Fig. 13b. (ج,د) Colony formation assays showing the effect of (ج) Bdf1 repression and (د) Bdf1 BD inactivation on growth. This experiment was repeated three times with similar results. (ه) Growth assays in liquid media. An equal fungal load was seeded for each strain and growth monitored by optical density at 600 nm. Mean and s.d. values are shown from three independent experiments. ***ص≤0.01. ص values were determined in a two-sided Welch ر-test. (F) Kidney fungal load of mice injected with strains shown in (ج) measured 7 days post infection, showing that Bdf1 is required for virulence. Data shown are mean and s.d. values (ن=6). *ص≤0.07 **ص≤0.05. ص values were determined using a two-sided Wilcoxon rank sum test with continuity correction. (ز) Kidney fungal load of mice infected with strains shown in (د), showing the loss of virulence on BD inactivation. Data shown are mean and s.d. values (ن=6). ***ص≤0.01 ص values were determined using a two-sided Wilcoxon rank sum test with continuity correction.

To verify the importance of BD function for fungal growth, we generated strains in which one or both Bdf1 BDs were inactivated by domain deletion or by the YF point mutation while the other WT allele is expressed from the Dox-repressible promoter. Strains in which both BDs were inactivated grew as poorly as the conditional deletion mutant, whereas strains in which only BD1 or BD2 was inactivated displayed milder growth defects, with BD2 inactivation yielding the more pronounced defect (Fig. 2d). Additional assays evaluating stress resistance or cell wall integrity did not reveal any significant phenotype. Growth rates in liquid media recapitulated the phenotypes observed in the colony formation assay (Fig. 2e). Analogous results were obtained when BDF1 expression was repressed using the methionine-regulatable promoter (Supplementary Fig. 2). Thus, C. albicans viability في المختبر requires the presence of at least one functional BD within Bdf1.

Bdf1 BDs are required for virulence in a mouse model

Using our Tet-OFF system for Dox-repressible Bdf1 expression, we verified the role of Bdf1 in a murine model of invasive candidiasis. Initially, mice were injected with either WT C. albicans, the conditional BDF1 deletion strain (bdf1Δ/pTetO-BDF1) or the rescue strain (BDF1-R/pTetO-BDF1). Mice injected with the WT or rescue strains exhibited a high fungal load (>110,000 CFU g −1 ) in the kidney 7 days post infection (Fig. 2f). The fungal load observed with strain bdf1Δ/pTetO-BDF1 was reduced by 30-fold ( ∼ 3,500 CFU g −1 ) in the absence of Dox and was abolished in its presence, mirroring the growth phenotypes observed في المختبر (Fig. 2c). Subsequently, we evaluated the virulence of strains in which both Bdf1 BDs were deleted or inactivated by the YF point mutations (Fig. 2g). These strains exhibited markedly reduced fungal loads (by ∼ 8,800- and 1,600-fold, respectively), consistent with the في المختبر growth rates associated with these mutations (Fig. 2d,e and Supplementary Fig. 2). Hence, Bdf1 BD functionality appears critical for the virulence of C. albicanس in vivo.

كاليفورنياBdf1 BDs are resistant to human BET inhibitors

For Bdf1 inhibition to be a feasible antifungal therapeutic strategy, small-molecule inhibitors need to discriminate fungal from human BET BDs. To probe the similarity between the ligand-binding pockets of C. albicans and human BET BDs, we asked whether human BET inhibitors (BETi) could inhibit كاليفورنياBdf1 BDs. We used a homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) assay to evaluate the ability of four chemically diverse BETi compounds (JQ1, PFI-1, IBET-151 and bromosporine) to inhibit BD binding to an H4ac4 peptide (Fig. 3a). The four compounds inhibited human Brd4 BD1 and BD2 with median inhibitory concentrations (IC50 values) in the low nM range (3–95 nM), consistent with previous reports 16,35,36 . في المقابل ، فإن كاليفورنياBdf1 BDs were relatively insensitive to these inhibitors, with IC50 values between 0.3 and >10 μM, or approximately a two- to threefold log-reduction in sensitivity (Fig. 3b). These results were confirmed for JQ1 by isothermal titration calorimetry (ITC): whereas JQ1 bound Brd4 BD1 tightly (كد of 62 nM), no binding was detected for كاليفورنياBdf1 BD1 or BD2 (Fig. 3c and Supplementary Table 1). None of the BETi compounds significantly inhibited growth of C. albicans in vitro at 10 μM concentration (Fig. 3d). This finding is consistent with the poor IC50 values observed for JQ1 and PFI-1 towards كاليفورنياBdf1 BDs. It also indicates that IBET-151 and bromosporine, which display (sub)micromolar IC50 values, have poor cellular potency, possibly due to mechanisms known to reduce drug potency in C. albicans, including cell wall and plasma membrane permeability barriers 37,38 and the activity of efflux pumps leading to rapid drug extrusion 39,40 . In summary, كاليفورنياBdf1 and human BET BDs have distinct BETi-binding activity, supporting the feasibility of targeting كاليفورنياBdf1 BDs with highly selective small-molecule inhibitors.

(أ) HTRF assay. A biotinylated tetra-acetylated histone H4 peptide is bound to streptavidin beads coupled to the donor fluorophore. A GST-tagged BD is bound by an anti-GST antibody coupled to the acceptor fluorophor. Peptide binding by the BD results in FRET. The addition of a BETi reduces FRET. (ب) HTRF assays performed on BDs from كاليفورنياBdf1 and human Brd4 in the presence of the indicated BETi. Inhibition curves are shown as closed (BD1) and open (BD2) circles in green (Brd4) and magenta (Bdf1). IC50 values are listed below each graph. Data represent the mean and s.d. values from three independent experiments. (ج) Representative ITC experiments measuring the binding of JQ1 to كاليفورنياBDF1 BDs (magenta) and to human Brd4 BD1 (green). The values indicated for كد و ن represent the mean and s.d. from three independent experiments. See also Supplementary Table 1. (د) BET inhibitors do not affect C. albicans growth, even when Bdf1 BD1 or BD2 is deleted. Inhibitors were tested at 10 μM concentration. Experiments were performed in the presence of doxycyline to repress expression from the pTetO-BDF1 allele. Data represent the mean and s.d. values from three independent experiments.

BETi resistance by كاليفورنياBdf1 is due to smaller pocket residues

To identify features differentiating the ligand-binding pockets of human and fungal BET BDs, we determined crystal structures for كاليفورنياBdf1 BD1 and BD2 (Supplementary Table 2). These structures exhibit the canonical BD fold (comprising helices Z,A,B and C, with the ZA and BC loops defining the ligand-binding pocket Fig. 4a) and closely resemble those of their human BET counterparts (mean pairwise root-mean-square deviations (RMSDs) ≤1.5 Å Supplementary Table 3). The ligand-binding loops are structurally well conserved, including nearly all water molecules implicated in ligand recognition (Supplementary Fig. 3), although the overall binding surfaces are less negatively charged in كاليفورنياBdf1 (Fig. 4b). Superimposing the كاليفورنياBdf1 BD structures onto that of JQ1-bound Brd4 BD1 reveals no major steric clashes between JQ1 and the fungal BDs. However, whereas JQ1 fits snugly into the Brd4-binding pocket, the fit with the كاليفورنياBdf1-binding pockets is poor. In Brd4 the fused ring system of JQ1 is sandwiched between the ‘WPF’ shelf (Trp81, Pro82 and Phe83) and Leu residues 92 and 94, with the thiophene ring positioned within the ‘ZA channel’ defined by Trp81 and Leu92 (ref. 41). Replacement of Trp81 by a Val or Phe residue in كاليفورنياBdf1 BD1 and BD2, respectively, widens the ZA channel, resulting in a poorer fit (black diamonds in Fig. 4c). Replacement of Brd4 residue Leu94 by a Val or Ile residue further contributes to the poor fit. بالإضافة إلى ذلك ، فإن ص-chlorophenyl group of JQ1 occupies a groove in Brd4, which is absent (BD1) or shallower (BD2) in كاليفورنياBdf1 (asterisks in Fig. 4c). A similar lack of complementarity between the ligand and binding pocket explains the insensitivity of كاليفورنياBdf1 BDs towards PFI-1, IBET-151 and bromosporine.

(أ) Alignment of BD1 (left) and BD2 (right) structures from human Brd4 (green PDB codes 3MXF and 2OUO) and كاليفورنياBdf1 (magenta). For clarity, the 18 and 20 N-terminal residues preceding helix αZ are omitted from the Brd4 BD1 and كاليفورنياBdf1 BD1 structures, respectively. Brd4-bound JQ1 is shown in cyan. (ب) Plots of electrostatic surface potential of BD1 (left) and BD2 (right) structures from human Brd4 and كاليفورنياBdf1. Regions of negative and positive potential are shown in red and blue, respectively. JQ1 bound to Brd4 is shown in cyan. The binding surfaces of the fungal BDs are less negatively charged compared to human BET BDs, suggesting differences in the binding partners of these domains. (ج) Comparison of the ligand-binding pockets of كاليفورنياBdf1 BD1 and BD2 with that of Brd4 BD1. JQ1 was superimposed on the كاليفورنياBdf1 BDs via a structural alignment with Brd4 BD1. The diamond and asterisk indicate the ZA channel and surface groove which in Brd4 BD1 interact with the thieno and ص-chlorophenyl groups of JQ1, respectively, and the corresponding positions in the كاليفورنياBdf1 BDs. The view in the upper panels is that of (ب) rotated 50° counter-clockwise.

More generally, recognition of the four BETi compounds by human BET BDs involves 16 residues, including the eight signature residues previously used to classify human BD-binding sites 42 (Fig. 5). Five of these residues in BD1 and four in BD2 are invariant across human BET proteins but diverge in كاليفورنياBdf1 (magenta arrows in Fig. 5), including the WPF-shelf Trp residue and the Leu residue opposite this shelf, at signature positions 1 and 3, respectively. Remarkably, nearly all of these residues have shorter side chains in كاليفورنياBdf1 than in the human BET proteins, implying that selective كاليفورنياBdf1 inhibition could conceivably be achieved via small molecules that clash sterically with the human, but not fungal, side chains. Interestingly, other pathogenic fungal Bdf1 sequences also diverge from human BET proteins at these residue positions, suggesting that selective chemical inhibition might also be feasible for these targets.

Residues highlighted in grey are conserved in at least three human BET sequences within each BD. The conserved Tyr and Asn residues involved in water-mediated and direct hydrogen bonds to the ligand are shown in inverse font. Human BET BD residues interacting with BETi compounds through direct or water-mediated hydrogen bonds or through van der Waals contacts are indicated by asterisks, arrowheads and green circles, respectively. Interactions are taken from the crystal structures of Brd4 BD1 bound to JQ1, IBET-762 or PFI-1 (PDB codes 3MXF, 3P5O and 4E96), from that of Brd2 BD1 bound to IBET-151 (PDB 4ALG), and from a structural alignment of Brd4 BD1 with human BRPF1 BD bound to bromosporine (PDB 4C7N). The signature residues used to classify human BD-binding sites are numbered 1–8 (ref. 42). Magenta arrows and boxes indicate BETi-contacting residues which are conserved in human BET proteins but differ in كاليفورنياBdf1 and other fungal sequences. Blue dots below the alignment indicate residues which are identical between BD1 and BD2 across human BET proteins or within كاليفورنياBdf1.

كاليفورنياBdf1 BDs can be selectively targeted by small molecules

We next set out to identify small-molecule inhibitors that would target C. albicans Bdf1 BDs without inhibiting human BET BDs. We used our HTRF inhibition assay to screen a library of ∼ 80,000 chemically diverse compounds, resulting in several hundred hits for each BD (Fig. 6a). Dose–response curves measured for كاليفورنياBdf1 and Brd4 BDs identified 125 and 44 compounds selective for the fungal BD1 and BD2, respectively. In particular, several compounds possessing a dibenzothiazepinone scaffold exhibited low-micromolar IC50 values towards كاليفورنياBdf1 BD1 and no or only weak inhibition of Brd4 BD1 at the highest concentration (20 μM) tested. One such inhibitor was compound 1 (Fig. 6b). ITC measurements showed that 1 binds كاليفورنياBdf1 BD1 with a كد of 5 μM, consistent with the IC50 value (4.3 μM) determined by HTRF, whereas no or only modest binding and inhibition were detected for Brd4 BD1 and كاليفورنياBdf1 BD2 (Fig. 6c,d and Supplementary Table 1). Furthermore, a BROMOscan screen from DiscoverX revealed that compound 1 showed no significant activity against 32 representative human (BET and non-BET) BDs (Supplementary Fig. 4) indeed, an ITC experiment confirmed that the two human BDs (SMARCA2 and SMARCA4) with the strongest BROMOscan response did not detectably bind compound 1 (Supplementary Fig. 5a). Compound 1 also exhibited low cytotoxicity towards HeLa and IMR90 (primary fibroblast) cells as measured in an MTT colorimetric assay (EC50≥100 μM Supplementary Fig. 6).

(أ) Screening strategy to identify selective كاليفورنياBdf1 BD1 and BD2 inhibitors. Following the counter-screen step, most compounds yielded at least a 20-fold difference in IC50 value relative to the human BD, although a few exhibited only a three- to fourfold difference. (ب) Chemical structure of 1. (ج) HTRF assays showing selective inhibition of كاليفورنياBdf1 BD1 by 1. (د) Representative ITC experiments showing selective binding of 1 إلى كاليفورنياBdf1 BD1. The values indicated for كد و ن represent the mean and s.d. from three independent experiments. See also Supplementary Table 1. (ه) Crystal structure of كاليفورنياBdf1 BD1 bound to 1. Upper inset. Simulated-annealing omit Fا-Fج كثافة 1 contoured at 3σ. Lower inset. Conserved water structure and hydrogen bonding interactions in the binding site. Residues interacting with 1 through direct and water-mediated hydrogen bonds (dashed lines) are shown in stick representation. Residues interacting through backbone atoms are labelled in parentheses. Water molecules are numbered as in ref. 70. (F) Alignment of CaBdf1 BD1 (violet) with Brd4 BD1 (green PDB code 3UVW). Side chains are shown for كاليفورنياBdf1 residues in contact with 1 and for the corresponding Brd4 residues if divergent from كاليفورنياBdf1. (ز) Schematic summary of ligand interactions. Hydrogen bonds are shown as dashed lines. Residues mediating van der Waals contacts with 1 are indicated by labels within a cartouche. Water molecules are indicated in red. (ح) Surface representation showing the binding pocket of كاليفورنياBdf1 BD1 bound to compound 1 (top) and that of Brd4 BD1 (bottom) superimposed on the fungal complex. Asterisks indicate steric overlap between compound 1 and Brd4 BD1 residues.

To understand the molecular basis of selectivity we solved the crystal structure of كاليفورنياBdf1 BD1 bound to 1. Compound 1 mimics the acetyllysine ligand by interacting with the conserved Tyr248 and Asn291 residues, forming direct and water-mediated hydrogen bonds via the thiazepinone carbonyl group (Fig. 6e–g). The dibenzothiazepinone ring system engages hydrophobic residues from the Val-Pro-Phe (VPF) shelf (Pro233), helix B (Phe290) and the ZZ′ loop (Val238, Leu243 and Val245), while the cyclopropyl group interacts with the VPF shelf (Pro233 and Phe234), helix B (Cys287) and the gatekeeper residue on helix C (Ile297). In contrast, the oxadiazole and pyrazine groups point away from the pocket, adopting different orientations in the four complexes present in the crystal’s asymmetric unit (Supplementary Fig. 7). Superimposing the ligand-bound structure with that of Brd4 BD1 results in a steric overlap between the larger Brd4 side chains at signature positions 1 and 3 (Trp81 and Leu94) and the oxadiazole and distal benzene groups of compound 1, explaining why 1 fails to inhibit the human BD (Fig. 6f,h). Steric hindrance from the corresponding residues in كاليفورنياBdf1 BD2 (Phe409 and Ile422) also account for this domain’s insensitivity to compound 1.

Similarly, we identified an imidazopyridine compound 2 (Fig. 7a), which inhibits كاليفورنياBdf1 BD2 with high selectivity: HTRF and ITC assays yielded IC50 و كد values of 1.1 and 2.1 μM, respectively, whereas human Brd4 BD2 and كاليفورنياBdf1 BD1 were only weakly inhibited (IC50≥40 μM) (Fig. 7b,c and Supplementary Table 1). Moreover, no significant inhibition of any human BDs was observed for compound 2 by BROMOscan profiling and by an ITC assay on the two most sensitive BDs identified by this screen (SMARCA2 and SMARCA4 Supplementary Figs 4 and 5b) while only mild cytotoxicity was observed towards mammalian cells (EC50 ∼ 60 μM Supplementary Fig. 6). The crystal structure of كاليفورنياBdf1 BD2 bound to 2 reveals that the compound forms a hydrogen bond via its amino group with the conserved Asn468 residue, as well as a cation–pi interaction involving the phenolic ring and the partial positive charge on Asn468 (Fig. 7d–f). However, unlike most BET inhibitors, a water-mediated hydrogen bond with Tyr425 is not observed for 2 (presumably because the ligand dislodges water molecule 1, consistent with the dislodgement of this water by a glycerol molecule in the unbound BD structure Supplementary Fig. 3d). Instead, the compound’s imidazolyl and hydroxyl groups form water-mediated hydrogen bonds with backbone atoms of the Phe-Pro-Phe (FPF) shelf (Pro410) and helix B (Val460). Replacement of the hydroxyl group in 2 by a hydrogen (2 أ) or fluorine (2 ب) atom severely reduces inhibitory activity, underscoring the importance of this group for high-affinity binding (Supplementary Fig. 8). The methylpyridinyl and phenolic groups are sandwiched between the FPF shelf and gatekeeper residue Val474 on one side, and residues Val415 and Leu420 on the other, while the tolyl group additionally contacts residues Ile422 and Phe467 (Fig. 7d–f). A structural alignment with Brd4 BD2 shows that larger Brd4 side chains at four of these contact positions, including signature positions 1,3 and 5 (Trp374, Leu387 and His437) and residue Tyr432 (Fig. 7e,g), reduces the volume available for compound 2, explaining the inability of 2 to inhibit the human BD. In contrast, the poor affinity for كاليفورنياBdf1 BD1 is due to smaller side chains at signature positions 1 and 3 (Val232 and Val245), resulting in poor complementarity between the binding pocket and ligand. The above results establish proof-of-principle that كاليفورنياBdf1 BDs can be selectively targeted by small-molecule inhibitors في المختبر without compromising the function of human BD-containing proteins.

(أ) Chemical structure of compound 2. (ب) HTRF assays showing selective inhibition of كاليفورنياBdf1 BD2 by 2. (ج) Binding of 2 إلى كاليفورنياBdf1 BDs measured by ITC. The values indicated for كد و ن represent the mean and s.d. from three independent experiments. See also Supplementary Table 1. (د) Crystal structure of كاليفورنياBdf1 BD2 bound to 2. Lower inset. Simulated-annealing omit Fا-Fج كثافة 2 contoured at 3σ. Right inset. Details of the binding site. Residues interacting with 2 through direct and water-mediated hydrogen bonds (dashed lines) are shown in stick representation. Residues interacting through backbone atoms are labelled in parentheses. Water molecules are numbered as in ref. 70. (ه) Alignment of كاليفورنياBdf1 BD2 (violet) with Brd4 BD2 (green PDB code 4Z93). Side chains are shown for كاليفورنياBdf1 residues in contact with 2 and for the corresponding Brd4 residues if divergent from كاليفورنياBdf1. (F) Schematic summary of interactions. Hydrogen bonds are shown as dashed lines. Water molecules are in red. The cation–pi type interaction between the partially charged N468 amino group and the phenol ring is shown as a thick dashed line. Residues mediating van der Waals contacts with 2 are indicated by labels within a cartouche. (ز) Surface representation showing the binding pocket of كاليفورنياBdf1 BD2 bound to compound 2 (top) and that of Brd4 BD2 (bottom) superimposed on the fungal complex. Asterisks indicate close contacts predicted to sterically inhibit the recognition of 2 by Brd4 BD2. Double arrows indicate short distances which may contribute additional steric hindrance.

A Bdf1 BD1 inhibitor phenocopies genetic inactivation of BD1

We next assessed the antifungal activity of compounds identified in our screen by evaluating their effect on C. albicans growth in liquid media. Not surprisingly, none of the compounds significantly inhibited growth of the WT strain, consistent with the fact that inactivating a single كاليفورنياBdf1 BD only weakly affects growth (Fig. 2d,e) and that none of the compounds tested can individually inhibit both كاليفورنياBdf1 BDs. Attempts to simultaneously inhibit both BDs by testing binary combinations of compounds also did not result in significant growth inhibition. We therefore tested individual compounds on mutant strains in which either BD1 or BD2 was inactivated. Most inhibitors, including compounds 1 و 2, showed little antifungal activity against these strains. We speculate that the compounds failed to enter the fungal cell because of cellular permeability barriers 37,38 , or were extruded by efflux pumps 39,40 or metabolized before a significant growth defect was detected. The most active compound was dibenzothiazepinone 3, an analogue of 1 in which the cyclopropyl, oxadiazole and pyrazine groups are replaced by smaller methyl, carboxyamidyl and tetrahydrofuran groups, respectively (Fig. 8a). HTRF and ITC assays showed that 3 inhibits كاليفورنياBdf1 BD1 with low-micromolar affinity and three- to fivefold selectivity relative to human Brd4 BD1 (Fig. 8b,c and Supplementary Table 1). The crystal structure of كاليفورنياBdf1 BD1 bound to 3 shows that the compound is slightly rotated within the binding pocket compared to 1 (Fig. 8d). Consequently, in a structural alignment with Brd4 BD1, the steric hindrance observed for 1 due to the larger Trp81 and Leu94 side chains is largely relieved for compound 3, explaining the reduced selectivity of this compound. (Both enantiomers of 3 are equally active, consistent with the lack of interaction between the BD and the tetrahydrofuran ring Supplementary Fig. 9). Liquid culture assays show that 3 has little effect on the growth of C. albicans strains expressing either WT Bdf1 or Bdf1 inactivated in BD1, but significantly inhibited the growth of strains inactivated in BD2 (Fig. 8e), consistent with the specificity of compound 3 for BD1. A dose–response curve revealed a cellular EC50 value of 35±7 μM, corresponding to a 20-fold cell shift relative to the IC50 value determined by HTRF في المختبر (or sevenfold relative to the كد by ITC) (Fig. 8f). At this concentration, compound 3 showed relatively little cytotoxicity towards mammalian cells (EC50 >100 μM Supplementary Fig. 6). Taken together, these results demonstrate the feasibility of using a small-molecule inhibitor to antagonize كاليفورنياBdf1 function in the fungal cell.

(أ) Chemical structure of compound 3. (ب) HTRF assay showing that 3 inhibits كاليفورنياBdf1 BD1 preferentially over كاليفورنياBdf1 BD2 and with modest selectivity over Brd4 BD1. (ج) Representative ITC experiments showing the binding of 3 towards the indicated BD. The values indicated for كد و ن represent the mean and s.d. from three independent experiments. See also Supplementary Table 1. (د) Crystal structure of كاليفورنياBdf1 BD1 (violet) bound to 3 (س enantiomer) and alignment with CaBdf1 BD1 bound to 1 and with human Brd4 BD1 (green). Side chains are shown for كاليفورنياBdf1 residues in contact with 3 and for the corresponding Brd4 residues if divergent from كاليفورنياBdf1. Inset, simulated-annealing omit Fا-Fج density for compound 3 contoured at 3σ. (ه) Compound 3 compromises the في المختبر growth of C. albicans متي كاليفورنياBdf1 BD2 is inactivated by deletion or point mutation. Strains were grown in the presence of methionine/cysteine or Dox to repress expression of the WT allele from the pMET (top) or pTetO (bottom) promoter, respectively. Data represent mean and s.d. values from three independent experiments. ***ص≤0.01 ****ص≤10 −3 . ص values were determined in a two-sided Welch ر-test. (F) Dose–response experiments showing the effect of 3 on Bdf1 mutant strains. Met/Cys or doxycyline were added to repress expression from the pMET (top) or pTetO (bottom) promoter, respectively. Data represent mean and s.d. values from three independent experiments.


Boss BD-2 Blues Driver

When Billboard artists who can afford any piece of gear choose to put a Boss pedal on their board, it's the ultimate testimonial. Count the Boss BD-2 Blues Driver among the numerous pieces of gear that has been given the "King John Mayer Midas" touch with its appearance in his rig. Long before he gave it Mayer-cred, many other studio and touring guitarists were using this pedal as insurance in case a vintage tube amp wasn't on hand for a session or gig. It was designed to emulate the tactile dynamic response and woody tone of an old tweed amp just breaking up, but it's been co-opted and modded for other purposes over the last two decades.

Blue Jeans and Blues Genes

You can count on bulletproof construction and affordability with most Boss pedals, but you're not always guaranteed a wide range of adjustability or subtlety. The nice thing about the BD-2 is that is actually does provide a wide range of tones, some more desirable than others, along with all the usual ruggedness and simplicity of Boss pedals. This pedal wouldn't have lasted as long as it has if it weren't able to deliver on its blues-in-a-box promise. Even if you don't have an old tube amp or boutique overdrive on hand, the BD-2 is a workable substitute for that sweet, tactile blues sound. If you do have a tube amp, though, the results are even tastier.

Covering The Bases

With three knobs - level, tone and gain - like a Tube Screamer, the BD-2 has a few arrangements that serve as good starting points for a few types of music. It doesn't have the boosted-mids of a Tube Screamer and has a higher gain ceiling, but you can dial in similar tones for blues or country. With the gain and levels at noon or so and the tone around 10 or 11, you can cop a pretty good country tone (especially with the help of a good compressor) on the bridge pickup. The tone knob is critical for dialing in different genres with this pedal. A cleaner blues is found with the level past noon, gain around 10 and the tone around 10. A meaner blues is found dialing the level back, upping the gain past 3 o'clock and leaving the tone at noon. Pushing the gain further can yield a nice classic rock sound. Metal and brown sound won't happen, no matter how much twiddling you do. آسف.

Boss Mod-esty

Any search for a good Boss BD-2 will inevitably surface a number of modded specimens, with a sizable chunk of those done by Robert Keeley. His "Phat" mod as well as Alchemy Audio's mod are two that you'll frequently see on Reverb. Both aim to open up the harmonic spectrum that the BD-2 can produce and give a it a fuller, richer tone. While some of these slightly more expensive than a new stock BD-2, you can expect to pay double for a Keeley-modded specimen. It should be noted that Paisley and Mayer use modded versions - not stock, out-of-the-box Blues Drivers.


Scheme 1

Scheme a Conditions: (a) SOCl2، CH2Cl2, reflux, 2.5 h (b) benzophenone, CHCl3, reflux, 3 h (c) Et3N, CHCl3, reflux, 16 h (d) AcOH, 1,2-DCE, 60 °C, 3 h (e) Lawesson’s reagent, toluene, reflux, 4 h (f) hydrazine·H2O, THF, 0 °C, 5 h (g) AcCl, Et3N, 0 °C to rt, 16 h (h) AcOH, rt, 2 days (R = H) or reflux, 3 h (R = Me).

Chemical Strategies To Target the L94 Mutations: R2 = Me


Research Summary

Dr. Smith&rsquos research focuses on taking new and promising laboratory insights and developing them into biology-based treatment approaches for patients with AML, CML, and MDS. He has helped to translate numerous new therapies into the clinic, including differentiation-based strategies targeted, small-molecule inhibitors of signal transduction pathways (FLT3-ITD, raf kinase, ras kinase, and bcr-abl) agents that alter cell cycle and DNA-damage repair and immunomodulatory approaches. Dr. Smith&rsquos work integrates biologic correlative studies and biomarkers along with molecular monitoring for minimal residual disease to help determine the ultimate impact of the novel treatments.

Clinical Trial Keywords

AMl CML MDS Acute and Chronic Leukemias Myeloid Disorders and Bone Marrow Malignancies

Selected Publications

Cortes JE, Smith BD, Wang ES, Merchant A, Oehler VG, Arellano M, DeAngelo DJ, Pollyea DA, Sekeres MA, Robak T, Ma WW, Zeremski M, Shaik MN, Laird AD, O'Connell A, Chan G, Schroeder MA. Glasdegib in combination with cytarabine and daunorubicin in patients with AML or high-risk MDS: Phase 2 study results. Am J Hematol. 2018 93(11):1301-1310. doi: 10.1002/ajh.25238. PMID: 30074259.

Zeidan AM, Knaus HA, Robinson TM, Towlerton AM, Warren EH, Zeidner JF, Blackford AL, Duffield AS, Rizzieri D, Frattini MG, Levy YM, Schroeder MA, Ferguson A, Sheldon KE, DeZern AE, Gojo I, Gore SD, Streicher H, Luznik L, Smith BD. A mulit-center Phase 1 trial of ipilimumab in Patients with myelodysplastic syndromes following hypomethylating agent failure. Clin Cancer Res. 201824(15):3519-3527. Epub 2018. PMID: 29716921

Smith BD, Jones RJ, Cho E, Kowalski J, Karp JE, Gore SD, Vala M, Meade B, Baker SD, Zhao M, Piantadosi S, Zhang Z, Blumenthal G, Warlick ED, Brodsky RA, Murgo A, Rudek MA, Matsui WH. Differentiation therapy in poor risk myeloid malignancies: Results of a dose finding study of the combination bryostatin-1 and GM-CSF. Leuk Research. 201135(1):87-94. PMCID: PMC3033102

Smith BD, Kasamon YL, Kowalski J, Gocke C, Murphy K, Miller CB, Garrett-Mayer E, Tsai HL, Qin L, Chia C, Biedryzycki B, Harding TC, Tu, GH, Jones RJ, Hege K, Levitsky HI. K562/GM-CSF Immunotherapy Reduces Tumor Burden in Chronic Myeloid Leukemia Patients with Residual Disease on Imatinib Mesylate. Clin Cancer Res. 201016(1):338-47. PMCID: PMC2804932

Levis M, Ravandi F, Wang ES, Baer MR, Perl A, Coutre S, Erba H, Stuart RK, Baccarani M, Cripe LD, Tallman MS, Meloni G, Godley LA, Langston AA, Amadori S, Lewis ID, Nagler A, Stone R, Yee K, Advani A, Douer D, Jedrzejczak WW, Juliusson G, Litzow MR, Petersdorf S, Sanz M, Kantarjian HM, Sato T, Tremmel L, Bensen-Kennedy DM, Small D, Smith BD. Results from a randomized trial of salvage chemotherapy followed by lestaurtinib for patients with FLT3 mutant AML in first relapse. دم. 2011117(12):3294-301. PMCID: PMC3069671


Anyone Else Watch True Crime Shows on Oxygen like Snapped?

Since I had watched a bunch of the good shows on ID, and was looking for something else to watch I started watching Snapped on Oxygen and Dateline Secrets Uncovered and I've been very impressed. They're both very well done shows, the reenactments on Snapped are the ones I'm okay with where the reenactments are just actors showing something happening, no talking involved. All talking in the show is from people who are a direct part of the story in question. Dateline Secrets Uncovered of course is just as good as Dateline even has the same good sets of reporters narrating like my all time favorite Keith Morrison. I was just wondering if anyone else watches some of the shows on Oxygen and if they like them. Also, are there any other good true crime shows on Oxygen I should check out?

Note, I'm not sure if you can watch Oxygen online for free. I watched the shows using my cable provider login or on On Demand through my digital cable box.


Kostya at the 2017 Isle of Man International

IM Kostya Kavutskiy vs. the 14th World Champion, Vladimir Kramnik. Photo: Chess.com / Maria Emilianova The American contingent at the Isle of Man Open (left to right): Anna Zatonskih, Keaton Kiewra, Aleksandr Lenderman, Marc Esserman, Eugene Perelshteyn, Michael Brown, James Tarjan, Jeffrey Xiong, Kostya Kavutskiy (not pictured: Fabiano Caruana, Hikaru Nakamura, Varuzhan Akobian, Christopher Yoo). Photo: Chess.com / Maria Emilianova Eugene Perelshteyn vs. Magnus Carlsen. Photo: Chess.com / Maria Emelianova IM Michael Brown. Photo: Chess.com / Maria Emelianova IM Michael Brown receiving his 2nd GM Norm. Photo: Chess.com / Maria Emelianova

Er war der Sohn von Janet Vallence, Tochter eines Süßwarenhändlers, und Archibald James Hodge, einem Immobilienmakler. Er hatte einen älteren Bruder und eine jüngere Schwester.

Nach der Schulausbildung auf dem George Watson’s College studierte er ab 1920 bei Edmund Taylor Whittaker (1873–1956) in Edinburgh, danach – auf Anraten Whittackers – ab 1923 im St John’s College in Cambridge. 1926 übernahm er einen Lehrauftrag an der Universität Bristol, den er bis 1931 ausfüllte, und dem bis 1932 ein Studienaufenthalt bei Solomon Lefschetz (1884–1972) in Princeton folgte. Von 1933 an arbeitete er in Cambridge als Lektor und ab 1935 als Fellow des Pembroke College, ab 1936 bis 1970 hatte er schließlich die Lowdean Professur für Astronomie und Geometrie inne. 1928 wurde er Mitglied (Fellow) der Royal Society of Edinburgh und 1938 der Royal Society of London sowie 1958 Master des Pembroke College, eine Aufgabe, die er bis zu seiner Emeritierung wahrnahm.

In seiner Zeit in Bristol heiratete er Kathleen Anne Cameron, die Tochter eines Managers der Edinburgher Niederlassung der Oxford University Press. Das Paar hatte einen Sohn und eine Tochter.

Sein Hauptarbeitsgebiet waren die algebraische Geometrie und die Differentialgeometrie. Er entwickelte die Verbindungen zwischen der Geometrie, der Analysis und der Topologie, und brachte einige seiner größten Leistungen in der Theorie der harmonischen Integrale auf algebraischen und riemannsche Mannigfaltigkeiten – zu letzteren beschrieb er den Raum der harmonischen Formen. Er bewies dafür Zerlegungssätze (Zerlegungssatz von Hogde-Kodaira, Hodge-Mannigfaltigkeit) und leitete daraus Summendarstellungen für Betti-Zahlen ab.

1947 schrieb er mit Daniel Pedoe eine vierbändige breit angelegte Darstellung der Algebraischen Geometrie Methods of Algebraic Geometry, in der noch die klassische Theorie dargestellt wurde und die in England die veralteten Principles of Geometry von H.F.Baker ersetzen sollten.

Hodge war einer der Initiatoren des British Mathematical Colloquium und 1952 einer der maßgeblichen Gründer der Internationalen Mathematischen Union und deren Vizepräsident von 1954 bis 1958. 1957 wurde ihm die Royal Medal und 1974 die Copley Medal der Royal Society verliehen. 1950 hielt er einen Plenarvortrag auf dem Internationalen Mathematikerkongress in Cambridge (Massachusetts) (The topological invariants of algebraic varieties). 1958 wurde er in die American Academy of Arts and Sciences, 1959 in die National Academy of Sciences, 1964 in die American Philosophical Society [1] und 1963 zum korrespondierenden Mitglied der Göttinger Akademie der Wissenschaften gewählt. [2]

Mit seiner Arbeit sind folgende Begriffe verbunden:

und nicht zuletzt die Vermutung von Hodge, eines der großen ungelösten Probleme der algebraischen Geometrie.